Cute diabetica supporto ed interventi mirati

INTRODUZIONE

La patologia diabetica nelle sue varianti affligge oltre quattrocentoventi milioni (2014) di soggetti nel mondo, contro i centootto milioni del 1980(1). Vale a dire che una persona su sedici soffre di una patologia diabetica. In particolare l'incremento fra gli adulti di oltre diciotto anni risulta davvero importante ed allarmante (dal 4.7% del 1980 all'8.5% del 2014) e con picchi di prevalenza percentuale che nelle regioni del mediterraneo orientale raggiungono quasi il doppio della media mondiale.

Come è noto, la pelle del diabetico spesso presenta problematiche assai delicate che comportano valutazioni ed eventuali trattamenti molto attenti e specializzati. Offrire conforto a un diabetico sul piano cutaneo funzionale ed estetico è quindi possibile; richiede tuttavia uno studio e una classificazione accurata delle diverse manifestazioni. La prevenzione è certamente preferibile all’intervento riparativo, soprattutto in considerazione dell’alterata reattività delle strutture cutanee coinvolte.

Volutamente tralasciamo in questo studio le conseguenze sistemiche della patologia diabetica, indirizzando le nostre considerazioni sulle sue manifestazioni cutanee maggiormente probabili, come esito di uno stato meiopragico diffuso. È ovvio, ma giova ricordarlo e ribadirlo, che la patologia primaria debba essere adeguatamente compensata e sotto costante controllo medico e alimentare specializzato, accompagnato da una corretta attività fisica e, in senso generale, da una vita rigorosamente priva di errori di conduzione. L’organismo del paziente diabetico è infatti soggetto ad un alterato metabolismo glucidico che conduce a fenomeni di glicosilazione non enzimatica (glicazione proteica), ad alterazioni delle attività enzimatiche e a conseguenze quali microangiopatia e aterosclerosi, degenerazione neuronale, fino alla comparsa di pericolosi fenomeni necrobiotici.

Il più comune fenomeno osservabile nei soggetti diabetici è l’aspetto invecchiato della loro pelle, da moderato a severo. Ciò è attribuibile principalmente alla disorganizzazione della struttura della matrice extracellulare del derma, soprattutto a carico di collagene e fibronectina. Le principali responsabilità sono da attribuirsi all’incremento delle metalloproteasi (MMP‐1 collagenasi, e MMP‐2, gelatinasi A), enzimi proteolitici del collagene, e della lisil ossidasi (LOX), enzima che costruisce ponti interfibrillari tra le microfibrille di collagene, con un meccanismo di cross‐linking. Allo stato attuale, si ritiene che l’aumento di questi enzimi sia diretta conseguenza dell’anomalo metabolismo glucidico(2) .

Nella cute diabetica si verifica pertanto una frammentazione e disorganizzazione delle strutture dermiche di sostegno e di conseguenza una perdita più o meno marcata delle proprietà fisiche caratteristiche del derma: resistenza, elasticità e resilienza. Il soprastante strato epidermico non presenta generalmente danni strutturali diretti visibili per via microscopica ma subisce le conseguenze di un derma sensibilmente danneggiato e destrutturato, in termini di rallentata o mancata funzionalizzazione dell’idratazione (adeguato trasporto di acqua legata verso l’epidermide) e di quel sostegno strutturale e nutritivo continuativo di cui l’epidermide necessita per poter attuare il processo di cheratinizzazione in modo corretto e funzionale. La conseguenza ne è un aspetto invecchiato ed avvizzito(3) .

In questo articolo vengono discussi i possibili interventi topici per migliorare lo stato della pelle diabetica. L’aspetto formulativo e applicativo dovrebbe innanzitutto considerare l’impiego di eccipienti ed ingredienti attivi efficaci ma non enzimotossici, non ossidativi, non irritanti, sebosimili e che non producano alterazioni dei processi fisiologici e biochimici propri delle strutture della cute.

Cute diabetica

Tanto il diabete mellito insulino-dipendente quanto quello insulino-indipendente sono accompagnati da manifestazioni cutanee, la cui osservazione clinica è spesso di aiuto nella diagnosi del diabete medesimo. Queste manifestazioni sono state catalogate in dieci principali categorie(4)  come Necrobiosis lipoidica diabeticorum, Acanthosis nigricans, Dermopatia Diabetica, Bullosis Diabeticorum, Ittero Cutaneo-ungulare, Ulcere Diabetiche, Infezioni Cutanee Diabetiche, Dermatosi perforante, Xanthoma eruttivo, e una più vasta categoria di Altre Dermatosi. L’eziologia di queste manifestazioni è ignota e non esistono a tutt’oggi terapie mediche comunemente accettate.

Negli ultimi anni, è stato proposto che l’accumulazione dei cosiddetti Advanced Glycation Endproducts (AGE) rivesta un ruolo non trascurabile nella genesi delle complicazioni diabetiche(5, 6) . Gli AGE sono il risultato della glicazione non enzimatica, processo “spontaneo” che porta il glucosio libero a legarsi in modo covalente agli aminogruppi liberi delle proteine. A causa del livello elevato di glucosio nel siero, è plausibile quindi pensare che il tasso di AGE sia più elevato nei diabetici che negli individui sani.

Le conseguenze fisiologiche della glicazione delle proteine sono numerose: da un lato, quando la glicazione si verifica nel sito attivo di un enzima, l’attività enzimatica può essere fortemente modificata con alterazioni considerevoli sulla velocità della reazione catalizzata dall’enzima in questione, dall’altro la glicazione può influire sulle proprietà strutturali delle fibre mediante l’introduzione di modificazioni steriche in strutture che altrimenti sarebbero perfettamente organizzate e la matrice extra cellulare potrebbe quindi perdere le sue proprietà viscoelastiche. Infine, le proteine glicate acquisiscono un ruolo pro-infiammatorio(7) e provocano la fuoruscita di cellule immunologiche circolanti nei capillari con conseguenti cascate perossidative e degradazione delle fibre elastiche dermiche da parte di metalloproteinasi e mieloperossidasi attivate, e sono quindi associate ad una accelerazione dell’invecchiamento
cutaneo(8,9) . I fenomeni di glicazione nella cute diabetica sono stati recentemente riassunti(10)  e l’effetto degli AGE sull’invecchiamento cutaneo è continuamente confermato(11) .

I fenomeni che si possono attendere in conseguenza dell’accumulo degli AGE sono in accordo con le osservazioni sperimentali che mettono in luce tanto la presenza di grandi fasci di collagene disorganizzato nel derma ispessito presente nello scleroderma diabetico quanto la distruzione delle fibrille di ancoraggio, quanto ancora la spaccatura della lamina lucida osservata nella Bullosis Diabeticorum.

Infine, l’accumulazione degli AGE permette di comprendere l’ispessimento delle pareti vascolari e la fissurazione longitudinale delle fibre elastiche e la loro frammentazione nella cute diabetica(12, 13)  che ricordano le modifiche strutturali osservate nel corso dell’invecchiamento cutaneo(14) .

L’accumulo degli AGE nella cute diabetica è anch’esso noto fin dal secolo scorso(15, 16)  e la severità delle complicazioni nei pazienti con diabete mellito per più di diciassette anni(17)  presenta una correlazione diretta con l’accumulo di pentosidina, forse il primo degli AGE ad essere stato caratterizzato chimicamente. È stato più tardi osservato che l’autofluorescenza cutanea è in correlazione diretta con il tasso di AGE presenti(18)  e con la severità delle manifestazioni che accompagnano il diabete, come la retinopatia(19)  o la nefropatia(20)  o le funzioni diastoliche(21) .

Questi risultati sembrano indicare una relazione di causa-effetto fra la presenza di AGE nella cute e le manifestazioni associate al diabete.

L’analisi sperimentale per comprendere la genesi delle patologie associate al diabete e per accertare il nesso di causa/effetto fra la presenza di AGE e le manifestazioni associate al diabete, è stata permessa dall’osservazione che iniezioni di Streptozotocina possono indurre il diabete nel ratto(22) . È stato infatti osservato che l’accelerazione dell’accumulo di AGE nel ratto diabetico così come la formazione di cross-links nel collagene del tendine caudale possono essere inibiti dalla somministrazione di curcumina per os(23) . Altri studi hanno dimostrato che dodici settimane dopo l’iniezione di Streptozotocina per via intraperitoneale, i ratti Sprague Dawley manifestano un diminuito spessore cutaneo, l’assenza delle strutture multilamellari dell’epitelio cutaneo, la degenerazione delle fibre di collagene cutaneo ed un aumento degli infiltrati di tipo infiammatorio(24) .

Questi risultati sembrano implicare un ruolo causale della formazione degli AGE nei danni cutanei precoci indotti dal diabete, tanto più che è noto che un trattamento con insulina allevia le lesioni cutanee latenti nel ratto reso diabetico con Streptozotocina(25) .

Si può quindi concludere che la cute diabetica è la sede di un’accelerata accumulazione di AGE, e che questa provoca l’attivazione di quei meccanismi che conducono alle manifestazioni cutanee associate al diabete. Sembra quindi plausibile trattare la cute del diabetico con agenti di cura capaci di ridurre il tasso di formazione e accumulo degli AGE, ed anche di aumentare il livello di idratazione o di diminuire la perdita di elasticità osservate in queste patologie.

Trattamenti potenzialmente efficaci

La formazione di AGE può verificarsi in diversi tessuti nel corpo umano. Quando si formano nei capillari e nelle arterie, gli AGE possono avere conseguenze nefaste nella genesi dell’aterosclerosi ed è quindi necessario evitarne la formazione e accelerarne la rimozione per restaurare uno stato funzionale del sistema cardiocircolatorio. A tutt’oggi non esiste trattamento farmacologico, accettabile sotto il profilo tossicologico, capace di rimuovere gli AGE dalle pareti arteriose.

Per mantenere e prolungare uno stato di buona salute negli organi del corpo umano e in particolare nella cute, e proteggerli contro i danni degli AGE, è necessario approntare una strategia articolata per evitare di dare l’avvio a quei meccanismi che conducono alle conseguenze descritte più sopra. Questa strategia potrebbe comportare trattamenti topici contenenti agenti idonei per prevenire la formazione di basi di Schiff tra zuccheri e aminogruppi liberi nelle proteine del tessuto cutaneo e la loro conversione in prodotti di Amadori e poi in AGE in concomitanza con agenti antiinfiammatori, con sostanze suscettibili di aumentare la sintesi del fattore naturale di idratazione (NMF) ed anche dei collageni connessi con la membrana basale dell’epidermide.

La glicazione può essere inibita da molte sostanze aventi diversi meccanismi d’azione che vanno dalla rimozione delle specie reattive dell’ossigeno alla chelazione di metalli di transizione, dalla riduzione della concentrazione degli zuccheri “liberi” alla destabilizzazione delle basi di Schiff, etc. Diversi derivati vegetali inibiscono la glicazione delle proteine, tanto in vivo quanto in vitro(26)  e la curcumina possiede codesta attività quando è somministrata per os a ratti diabetici(23) . Recentemente, la molecola LR-9 è stata proposta all’attenzione del mondo scientifico. Si tratta di un derivato del metilene bisfenilureido, capace di rimuovere i composti bicarbonilici, di chelare i metalli di transizione implicati nella formazione degli AGE e di inibire la formazione degli AGE quando viene somministrato al ratto(27) . Un’altra via che potrebbe essere seguita per ridurre l’accumulazione di AGE nelle proteine della cute è l’applicazione topica di oligopeptidi con aminogruppi liberi, come per esempio l’oligolisina, che potrebbero reagire con zuccheri liberi e ridurre pertanto il tasso di glicazione nelle proteine residenti.

Altri ingredienti ancora posseggono la capacità di inibire la formazione degli AGE, come per esempio i seguenti che possono essere impiegati con successo a questo fine per la spiccata azione anti lipoperossidante e bioregolatrice:

Filagrinol®,  una miscela di estratto di polline e frazioni insaponificabili da olio di soia, olio d’oliva e olio di germe di grano con una forte azione protettiva, ed antiossidante; Salycuminol® , modulatore locale della risposta infiammatoria cutanea con azione antilipoperossidante e cheratoplastica; Trioxene-LV® , estere di acido citrico ad azione anti-radicali liberi e anti-lipoperossidante; ACS-AntiCytoStressor® , un fitoderivato frazionato, bioregolatore fisiologico degli stress-ormoni.

Da tempo è noto che le proteine glicate hanno capacità pro-infiammatorie(7)  ed è noto altresì che il processo microinfiammatorio permanente giuoca il ruolo di gran lunga più importante nella genesi dell’invecchiamento cutaneo(8,9) . È quindi plausibile prendere in considerazione la possibilità di usare agenti topici antiinfiammatori per alleviare quelle manifestazioni cutanee del diabetico che sono la conseguenza di un processo infiammatorio surdimensionato. Appropriati modulatori della reazione infiammatoria possono essere formulati avvalendosi di attivi specializzati come Salycuminol ® , per contenere l’esagerata risposta infiammatoria sostenuta dalla pelle diabetica.

Un altro aspetto delle manifestazioni cutanee nel diabete è una drastica riduzione dell’idratazione, che potrebbe essere la semplice conseguenza della glicazione delle proteasi necessarie alla degradazione della filaggrina ed alla conseguente produzione del fattore idratante naturale (NMF). È noto che l’applicazione topica di Filagrinol (un attivatore della produzione di filaggrina) ha effetti assai rilevanti sul livello di idratazione dello strato epidermico(28) . Agenti idratanti come Hyaluramine-S ® , precursore attivo dell’acido ialuronico che aumenta l’idratazione profonda e Dermonectin ® , precursore a basso peso molecolare della fibronectina funzionalizzante l’idratazione cutanea e Filagrinol ® , che aumenta l’NMF-Natural Moisturizing Factor, possono essere utilizzati per alleviare la sgradevole sensazione dovuta alla povera idratazione della cute diabetica.

Infine, è noto che la pelle diabetica ha un aspetto avvizzito, che è forse la conseguenza delle distorsioni imposte ai collageni IV e VII. Il tasso di rinnovo dei collageni IV e VII è abbastanza elevato: per esempio, il tasso di rinnovo del collagene VII nei topi è di qualche settimana(29) . È quindi ragionevole considerare l’uso di ingredienti capaci di accelerare la sintesi dei collageni, e di accelerare la rimozione delle proteine glicate, in modo da ridurre il tempo reale in cui le proteine glicate sono presenti ad alta concentrazione nella membrana basale.

Agenti capaci di attivare la sintesi dei collageni che possono essere utilizzati per restaurare almeno parzialmente, le proprietà elastiche della cute diabetica possono essere ad esempio Collagenon ® , precursore a basso peso molecolare del collagene che supporta, rinnova e ristruttura la struttura del collagene e Aminoefaderma ® , una miscela bilanciata di poliprolina e E.F.A. con effetti elasticizzanti ed eutrofici che promuove lo sviluppo di nuove fibrille di collagene migliorando la resilienza cutanea.

Da ultimo, è noto che la cute diabetica è vittima di infezioni batteriche, è sensibile a bruschi salti di temperatura, reagisce eccessivamente all’esposizione solare ed alle sostanze foto-tossiche, è suscettibile di discromie pigmentarie ed è permeabile all’accumulazione di lipidi, in particolare del B-carotene. Anche per queste manifestazioni esistono prodotti idonei(30) .

Nella tavola sono riportati le manifestazioni cutanee associate al diabete, i siti anatomici dove esse si manifestano, il tipo delle lesioni che vi sono associate, le conseguenze strutturali e fisiologiche delle patologie e gli ingredienti idonei per il loro trattamento cutaneo.

DERMOPATIA

DISTRETTO CUTANEO PREMINENTE

LESIONI

IMPLICAZIONI

PREVENZIONE/SUPPORTO

Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum (NLD)

Derma dell'area pretibiale (donne > uomini)

Piccole papule
Ampie placche non desquamanti a centro atrofico giallastro e margini edematosi

Ispessimento e degenerazione delle fibre collagene per precoce invecchiamento dei fibroblasti e rallentato turnover del collagene

Precursori attivi del collagene e della fibronectina

Granuloma Anulare (GA) disseminato

Superficie cutanea, dorso delle mani e braccia

Lesioni ovali o circolari, da pochi millimetri ad alcuni centimetri di diametro, a cercine sollevato e zona centrale iperpigmentata o ipopigmentata

Parte superiore del derma

Antisettici a lento rilascio

Lesioni atrofiche iperpigmentate

Area pretibiale distale

Piccole papule rossastre che evolvono in senso atrofico in 1-2 settimane

Assottigliamento dell'epidermide, ispessimento della parete dei vasi che decorrono nella zona papillare del derma e presenza di infiltrati perivascolari di natura linfoistiocitaria e depositi emosiderinici, facilitati dall'esposizione al caldo e al freddo

Protezione della cute dagli sbalzi repentini di temperatura e dalle variazioni di umidità

Eritema persistente

Viso e collo, occasionalmente mani e piedi

Arrossamento con aree di dimensione variabile puntinate o a chiazze, anche di grandi dimensioni

Diminuita capacità della parete arteriolare ispessita di rispondere con la vasocostrizione agli stimoli fisiologici

Protezione dalle radiazioni solari e prevenzione delle conseguenze all'esposizione alle radiazioni solari

Follicolite, foruncolosi, impetigine, erispela, infiammazioni del sottocute fra le quali l'idrolipodistrofia distrettuale (cellulite)

Busto, braccia e viso o tutte le aree del corpo

Pustole o grave arrossamento

Infezioni batteriche della cute sostenute da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes (streptococco β-emolitico)

Eritrasma

Ascelle o fra le dita dei piedi

Macchie esfoliative rossastre o brune con odore atipico in caso di sudorazione (Corynebacterium minutissimum) o tessuto periungueale (Candida Albicans)

Infezione batterica della cute sostenuta da Corynebacterium minutissimum o da Candida Albicans

Barriera cutanea intatta

Precursori attivi dell'acido ialuronico, del collagene, della fibronectina e stimolatori della produzione della filaggrina

Acanthosis Nigricans

Busto, braccia, collo, viso, inguine

Aree iperpigmentate mal delineate prevalentemente brune a superficie ispessita e vellutata

Iperpigmentazione spesso associata ad insulino-resistenza

Peeling chimico con cheratolitici non aggressivi e sostegno cheratoplastico

Xantoma

Tutto il corpo, in particolare viso, arti e glutei

Papille più o meno prominenti e demarcate o noduli di colore giallastro

Degenerazione della cute sostenuta dall'accumulo di lipidi, in particolare di colesterolo e trigliceridi

Carotenodermia

Tutto il corpo, in particolare viso ed arti

Ingiallimento più o meno uniforme della superficie cutanea

Deposito di carotene dovuto alla difficoltà di trasformazione in retinolo (vitamina A)

Porfiria cutanea tarda (PCT)

Tutto il corpo, in particolare viso ed arti

Vescicole, bolle ed ulcere nelle zone esposte alla luce solare

Reazione fototossica provocata da un aumento delle porfirine circolanti

Protezione dalle radiazioni solari e prevenzione delle conseguenze all'esposizione alle radiazioni solari

Ematocromatosi o diabete bronzino

Tutto il corpo
Triade: diabete mellito – cirrosi epatica – iperpigmentazione

Iperpigmentazione di colore bruno

Depositi epidermici di emosiderina con trasferimento della melanina dai melanociti ai cheratinociti

Modulatori della pigmentazione, antilipoperossidanti e normalizzatori del turnover cellulare

Scleredema Diabeticorum

Faccia, collo, torace, specialmente dorso

Gonfiore e tumefazione

Derma ispessito da due a tre volte rispetto alla normalità. Fasci di fibre collagene notevolmente ispessiti e più distanti fra loro. Aumento della quantità di mucopolisaccaridi acidi (acido ialuronico), aumento di acqua legata ed edema

Glicazione

Tutto il corpo

Precoce rugosità, più visibile sulla faccia e in prossimità delle giunture, con possibile leggera iperpigmentazione

Aumentata glicosilazione delle proteine del derma e contemporaneo incremento dei legami crociati che ne stabilizzano la struttura.

Aumento progressivo della quantità di AGEs (Advanced Glycation End-products) e stato infiammatorio caratteristico

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